Алгоритм
решения задач по генетике (задание 28)
1.
Внимательно читаем условие задачи (2
раза).
2.
Записываем его, выделяя доминантные и
рецессивные признаки и используем генетическую символику (фенотипы
записывать обязательно!). Вначале записываем, что дано (признаки
родительских форм), а затем то, что нужно найти (признаки потомков).
v Родительские
организмы обозначаем буквой Р, на
первом месте ставим женский пол — ♀, на втором – мужской ♂.
v Потомство
от скрещивания (гибриды) обозначаем буквой
F,
цифрой обозначаем порядок поколения, например F1,F2,
……
v Доминантный
признак обозначаем произвольно (если в условии
задачи не дается определенное обозначение признака) любой заглавной буквой
латинского алфавита, а рецессивный признак (аллельный) – той же
строчной буквой, например. А-а, B-b, C-c.
3.
Вносим в условие известные гены: если
проявляется доминантный признак – один ген (А_), а если рецессивный – оба (аа).
Выясняем, сколько пар генов кодируют перечисленные в задаче признаки, число
фенотипических классов в потомстве и их количественное соотношение. Кроме
этого, учитываем, связано ли наследование признака с половыми хромосомами,
сцепленное оно или независимое, а также какие гены взаимодействуют при
наследовании –аллельные или неаллельные.
4.
Уточняем генотипы родительских форм и
потомков и приступаем к решению задачи, соблюдая определенную
последовательность. Сначала составляем цитологическую схему скрещивания
родительских форм (обязательно указываем фенотипы!).
5.
Зная генотипы родителей, определяем, какие
гаметы они дают. При записи гамет нужно помнить, что
v каждая
гамета получает гаплоидный (одинарный) набор хромосом (генов);
v все
гены имеются в гаметах;
v в
каждую гамету попадает только одна гомологичная хромосома из каждой пары, то
есть только один ген из каждой аллели;
v потомок
получает только одну гомологичную хромосому (один аллельный ген) от отца, а
другой аллельный ген – от матери;
v гетерозиготные
организмы при полном доминировании всегда проявляют доминантный признак, а организмы
с рецессивным признаком всегда гомозиготны;
v буквенные
обозначения того или иного типа гамет записываем под обозначениями генотипов,
на основе которых они образуются.
6.
Заполняем решетку Пеннета, находим в ней
интересующие нас генотипы и фенотипы потомков и вычисляем вероятность их
проявления. В решетке Пеннета по горизонтали располагаем женские гаметы, а по
вертикали – мужские. В ячейках решетки вписываем образующиеся сочетания гамет –
зиготы. Затем записываем фенотипы потомства.
7.
Даем ответы на все вопросы задачи.
Основные правила, помогающие в решении
генетических задач
|
Правило |
Если …. |
То…. |
|
1 |
при |
эти |
|
2 |
при |
эти |
|
3 |
в |
одна |
|
4 |
при |
родительские |
|
5 |
в |
одна |
|
6 |
в |
одна |
|
7 |
в |
одна |
|
8 |
при |
это |
|
9 |
при |
это |
|
10 |
при |
это |
|
11 |
признаки |
гены, |
|
12 |
признак |
ген |
Задача
1. У человека ген длинных ресниц доминирует
над геном кротких, а широкие пушистые брови – над нормальными. Женщина с
длинными ресницами и широкими пушистыми бровями, у отца которой были короткие
ресницы и нормальные брови, вышла замуж за мужчину с доминантыми признаками,
гомозиготного по обеим аллелям. Составьте хему решения задачи. Определите
генотипы родителей, фенотипы и генотипы возможного потомтва. Объясните
полученные результаты.
1. Записываем
условие задачи
|
Признак, фенотип |
Ген, генотип |
|
Длинные Короткие Широкие Нормальные Р: F1 |
А а В b А_В_ ААВВ ? |
Т.к. в условии задачи не даны буквы для обозначения
генов, используем произвольное обозначение.
2. Составляем схему скрещивания. Обязательно
записываем фенотипы родителей, строго под ними генотипы, а затем гаметы.
|
Р: |
Х |
♂ |
|
АаВb |
ААВВ |
|
|
G: АВ, Аb, аВ, ab |
AB |
3.Заполняем
решетку Пеннета:
|
F1 ♂ |
АВ |
Аb |
аВ |
Ab |
|
АВ |
ААВВ длинные ресницы и широкие пушистые брови |
ААВb длинные ресницы и широкие пушистые брови |
AaBB длинные ресницы и широкие пушистые брови |
AaBb длинные ресницы и широкие пушистые брови |
4.Объяснеям
решение задачи: Скрещивание дигибридное (расматривается наследование двух
пар признаков – длина ресниц и форма бровей), гены расположены в разных
хромосомах (наследование признаков по законам Г.Менделя). По условию задачи
женщина, и мужчина имеют фенотипическое проявление доминантных признаков, но
отец женщины имел рецессивные признаки, поэтому генотипы родителей будут
следующими: у женщины (дигетерозиготная) – АаВb,
а у мужчины (дигомозиготный по условию задачи) – ААВВ. У женщины обраузется 4
типа гамет (АВ, Аb, аВ, ab),
у ее мужа – 1 тип (АВ). В этой семье могут родиться дети только с доминантыми
признаками, но с различными генотипами.
5.
Записываем ответ.
1) генотипы
родителей: ♀ (длинные ресницы и широкие пушистые брови) – АаВb
(гаметы АВ,Аb,аВ,ab),
♂ (длинные ресницы и широкие пушистые брови) – ААВВ (гаметы АВ);
2) фенотипы
потомков – 100 % длинными ресницами и широкими пушистыми бровями;
3) генотипы
потомков- ААВВ, АаВВ, ААВb, АаВb.
Задача
2. У человека ген курчавых волос (А) не
полностью доминирует над геном прямых волос, а оттопыренные уши (b)
являются рецессивным признаком. Обе пары генов находятся в разных хромосомах. В
семье, где родители имели нормальные уши и один – курчавые волос, а другой –
прямые, родился ребенок с оттопыренными ушами и волнистыми волосами. Их второй
ребенок имел нормальные уши. Составьте схему решения задачи. Определите
генотипы родителей, их родившихся детей и вероятность дальнейшего появления
детей с оттопыренными ушами и волнистыми волосами.
1. Записываем
условие задачи
|
Признак, фенотип |
Ген, генотип |
|
Курчавые Прямые Волнистые Нормальные Оттопыренные Р: F1:волнистые |
А а Аа B b ААВ_ ааВ_ ? ? |
При записи условия для обозначения генов
используем буквы, данные в условияи задачи.
2. Составляем
схему скрещивания. Обязательно записываем фенотипы
родителей, строго под ними генотипы, а затем гаметы.
|
Р: |
Х |
♂ |
|
ААВb |
aаВb |
|
|
G: АВ, Аb |
аB, аb |
3.Заполняем
решетку Пеннета:
|
F1 ♂ |
АВ |
Аb |
|
aB |
AaBB волнистые |
AaBb волнистые |
|
ab |
AaBb волнистые |
Aabb волнистые |
4.Объяснеям
решение задачи: Дигибридное скрещивание (расматривается наследование двух пар
признаков – структура волос и форма ушей), гены расположены в разных хромосомах,
доминирование признака структура волос неполная. Так как в семье появвился
ребенок с оттопыренными ушами, то родители по этой аллели гетерозиготные и их
генотипы: ♀ ААВb, ♂ ааВb.
Признак курчавые волосы доминирует не полностью, поэтому у всех детей в этой
семье могут быть только волнистые волосы. Вероятность появления в дальнейшем
детей с волнистыми волосами и оттопыренными ушами – 25% (1/4).
5.Записываем
ответ.
1)
генотипы родителей: ♀ (курчавые волосы,
нормальные уши) – ААВb (гаметы АВ,Аb),
♂ (прямые волосы, нормальные уши) – ааВb
(гаметы aВ,
ab);
2)
генотипы и фенотипы родившихся детей – 750
% (3/4)волнистын волосы, нормальные уши (АаВ_) 25% (1/4) волнистые волосы,
оттопыренные уши Ааbb;
3)
вероятность рождения детей с волнистыми волосами и
оттопыренными ушами – 25% (1/4).
Задача 3. У
кукурузы гены коричневой окраски (А)и гладкой формы (В)семян сцеплены друг с
другом и находятся в одной хромосоме, а рецессивные гены белой окраски и
морщинистой формы семян также сцеплены. При скрещивании двух растений с
коричневыми гладкими семенами и белыми морщинистыми семенами было получено 400
растений с коричневыми гладкими семенами и 398 растений с белыми морщинистыми
семенами. Составьте схему решения задачи. Определеите генотипы родительских
форм и потоства. Обоснуйте результаты скрещивания, укажите какой закон
наследственности действует в данном случае.
1.
Записываем условие задачи
|
Признак, фенотип |
Ген, генотип |
|
Коричневая Белая Гладкая Морщинистая Р: F1:коричневые |
А а В b А_В_ aаbb ? ? |
При записи условия для обозначения генов
используем буквы, данные в условияи задачи.
2.Составляем
схему скрещивания. Обязательно записываем фенотипы
родителей, строго под ними генотипы, а затем гаметы.
|
Р: |
Х |
♂ |
|
АаВb А В
a b |
ааbb a b
a |
|
|
G:
|
аb
|
В
данном случае решетка Пеннета не нужна.
3.Объясняем
решение задачи. Дигибридное скрещивание (рассматривается
наследовани двух пар признаков – окраска семян и их форма), гены сцеплены.
(находятся в одной хромосоме). Так как по условию задачи гены находятся в одной
хромосоме и сцеплены, а при скрещивании появилось потомство в соотношении:
(400:398) с признаками, характерными для родительских форм, то один из
родителей был дигетерозиготен, а другой- дигомозиготен по двум парам признаков.
Гены сцеплены, следовательно, между ними процесс кроссинговера не происходит
(поэтому у родительской формы с генотипом АаВb
образуется два типа гамет, а не четыре.
4.
Записываем ответ:
1) генотипы родителей: ♀(коричневые
гладкие семена) – АаВb (гаметы АВ, аb),
♂ (белые морщинистые семена) – ааbb
(гаметы ab);
2) фенотипы потомков – коричневые гладкие
семена (400 растений), белые морщинистые семена (398 растений); генотипы
потомков – АаВи (коричневые гладкие семена) : ааbb
(белые морщинистые семена);
3) проявляется действие закона сцепленного
наследования признаком (закон Т. Моргана)
Задача
4. У кошек и котов ген черной окраски шерсти
(А) и рыжей окраски (В) локализованы в Х-хромосоме и при сочетании дают
неполное доминирование – черепаховую окраску (АВ). От черной кошки родились
черепаховый и два черных котенка. Определите генотип кошки, фенотип и генотип
кота, а также пол черепахового и черных котят. Составьте схему решения задачи.
Обоснуйте результаты скрещивания.
1.Записываем
условие задачи
|
Признак, фенотип |
Ген, генотип |
|
Черная Рыжая Черепаховая Р: F1:черепаховый |
ХА ХВ ХАХВ Х?Х? Х?Y ? ? |
При записи условия для обозначения генов
используем буквы, данные в условияи задачи.
2.Составляем
схему скрещивания. Обязательно записываем фенотипы
родителей, строго под ними генотипы, а затем гаметы.
|
Р: |
Х |
♂ рыжий |
|
ХА ХА |
ХВY |
|
|
G: ХА |
ХВ,Y |
|
|
F1: 1 |
||
|
|
В
данном случае решетка Пеннета не нужна.
3.Объяснеям
решение задачи. Признаки наследуются сцеплено с
полом. У кошек пол определяется так же, как у человека, т.е. самка
гомогаметная, а самец –гетерогеметный. Генотип черной кошки – ХАХА.
среди котят один имеет черпаховую окраску, а это возможно только при сочетании
двух генов в генотипе: гена черной окраски (ХА) и гена рыжей окраски
(ХВ), следовательно, черепаховый котенок – кошечка с генотипом – ХАХВ.
Так как в потомстве появился котенок с черепаховой окраской, то кот имел рыжую
окраску, его генотип — ХВY.
Черные котята – это котики с генотипом ХАY.
4.Записываем
ответ.
1)
Генотип кошки: ♀ (черная) — ХА
ХА (гаметы ХА);
2)
Геноти и фенотип кота: ♂ (рыжий) — ХВY
(гаметы ХВ ,Y);
3)
Фенотипы, генотипы и пол котят: ♀ ХА
ХВ— черепахова кошка, ♂ ХВY—
черные коты.
Задача
5. Группа крови и резус –фактор –
аутосомные, несцепленныые признаки. Группа крови контролируется тремя аллелями
одного гена – I0,IA,IB.
Аллели IAи
IBдоминируют
надаллелем I0.
Первую группу (0) определяют рецессивные гены I0,
вторую группу (А) определяет доминантный аллель IA,
третью группу (В) – доминантный аллель IB,
а четвертую (АВ) – оба аллеля IAIB.
Положительный резус — фактор (R)
доминирует над отрицательным (r). Женщина со второй резус – положительной
кровью, имеющая сына с первой резус-отрицательной кровью, подала заявление в
суд на мужчину с третьей резус –положительной кровью для установления
отцовства. Составьте схему решения задачи. Определеите генотипы родителей и
ребенка. Может ли этот мужчина быть отцом ребенка? Объясните механизм
наследования признаков группы крови и резус фактор.
1.Записываем
условие задачи
|
Признак, фенотип |
Ген, генотип |
|
I II III IV Положительный Отрицательный Р: F1:I группа Установить |
I0 IA IB IAIB R r ? ? ? ? ? |
При записи условия для обозначения генов
используем буквы, данные в условияи задачи.
2.Составляем
схему скрещивания. Обязательно записываем фенотипы
родителей, строго под ними генотипы, а затем гаметы.
|
Р: |
Х |
|
|
IA |
IВI0Rr |
|
|
G: |
IВR, IВr,I0R,I0r |
3.Заполняем
решетку Пеннета:
|
F1 ♀ ♂ |
IAR |
IAr |
I0R |
I0r |
|
IВR |
IAIВRR IV (AB) полож (+) |
IAIВRr IV (AB) полож (+) |
IВI0RR III (B) полож (+) |
IВI0Rr III (B) полож (+) |
|
IВr |
IAIВRr IV (AB) полож (+) |
IAIВrr IV (AB) отр. (—) |
IВI0Rr III (B) полож (+) |
IBI0rr III (B) отр. (—) |
|
I0R |
IAI0RR II (A) полож (+) |
IAI0Rr II (A) полож (+) |
I0I0RR I (0) полож (+) |
I0I0Rr I (0) полож (+) |
|
I0r |
IAI0Rr II (A) полож (+) |
IAI0rr II (A) отр. (—) |
I0I0RR I (0) полож (+) |
I0I0rr I (0) отр. (—) |
4.Объясняем
решение задачи. Дигибридное скрещивание (рассматривается наследование двух
пар признаков – группа крови и резус-фактор), гены находятся в разных
хромосомах. Сын этой женщины имеет I
(0) группу кровт, отрицательный резус-фактор, его генотип I0I0rr.
Это возможно, если родители гетерозиготны по обеим парам признаков и имеют
следующие генотипы: ♀ IAI0Rr
(II
(А) полож. (+)), ♂ IВI0Rr
(III
(B)
полож.(+)). Мужчину могут признать отцом этого ребенка в том случае, если
женщина и мужчина гетерозиготрны по обеим парам признаков. Группа крови по
система АВ0 наследуется по принципу кодоминирования, а резус-фактор-полного
доминирования.
5.
Записываем ответ.
1) генотипы
родителей: ♀ II (А)
полож. (+)-IA
I0Rr (гаметы IAR, IAr,
I0R, I0r), ♂ III (B) полож. (+)-IВI0Rr (гаметы IВR, IВr,I0R,I0r).
2) генотип сына: ♂I0I0rr (I группа
крови, отрицательный резус-фактор); мужчину могут признать отцом этого ребенка
в том случае, если женщина и мужчина гетерозиготрны по обеим парам признаков.
3) группа крови по
система АВ0 наследуется по принципу кодоминирования, а резус-фактор-полного
доминирования.
Задача 6. На
основании родословной установите характер наследования признака (доминантый или
рецессивный, сцеплен или не сцеплен с полом), генотипы детей в первом и втором
поколении.
Составьте
схему решения задачи. Ответ поясните.
1.Записываем
условие задачи
|
Признак, фенотип |
Ген, генотип |
|
Норма Патология Р: F1: 2 ♀ F2. |
ХА Ха ХаХа ХаY ? ? |
Т.к. в условии
задачи не даны буквы для обозначения генов, используем произвольное
обозначение.
2.Составляем
схему скрещивания. Обязательно записываем фенотипы
родителей, строго под ними генотипы, а затем гаметы.
|
Р: |
Х |
|
|
ХаХа |
ХАY |
|
|
G: |
ХА,Y |
|
|
F1: ♀ ХАХа носители |
||
|
F2: ♀ ХаХа: больнаболенздоров |
3.Объясняем
решение задачи. Анализ родословной позволяет сделать следующий вывод:
признак рецессивный, сцеплен с полом, так как признак передается от матери
сыну, а дочери оказались здоровыми.Девочки (первое поколение) в этой семье
являются носителями гена исследуемого признака, мальчик болен. Во втором
поколении: двое детей (сын и дочь) больны, двое (сын и дочь) – здоровы, но
девочка является носителем гена исследуемого признака.
4.
Записываем ответ:
1) признак
рецессивный , сцеплен с полом;
2) генотипы детей
первого поколения: девочки –носители гена паталогии (генотип ХАХа),
мальчик болен (генотип — ХаY);
3) генотипы детей
второго поколения: девочки – ХАХа (здорова, носитель гена
паталогии), ХаХа (больна); мальчики — ХАY (здоров),
ХаY— болен.
Фенотип как предиктор генетически детерминированных заболеваний
Статьи
Опубликовано в журнале:
«ПРАКТИКА ПЕДИАТРА»; февраль; 2016; стр.36-42
Е.В. Тозлиян, генетик, к. м. н., Обособленное структурное подразделение «Научно-исследовательский клинический институт педиатрии» ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, г. Москва
Ключевые слова: дети, малые аномалии развития, диагностика
Key words: children, minor malformations, diagnostic
Определена частота малых аномалий развития у 950 практически здоровых и 400 детей с различными наследственными и врожденными заболеваниями. Установлено, что малые аномалии развития могут служить информативными диагностическими критериями при различных генетических и врожденных заболеваниях. Выявлена диагностическая неравномерность малых аномалий развития, что имеет большое практическое значение.
Диагностика наследственных болезней часто представляет большие трудности, что объясняется выраженным клиническим полиморфизмом и генетической гетерогенностью заболеваний, многообразием фенокопий, и нередко требует проведения сложных и трудоемких исследований. В связи с этим актуальной проблемой является изучение фенотипических проявлений наследственных болезней, разработка клинических критериев дифференциальной диагностики различных патологических состояний.
Согласно литературным данным, частыми проявлениями многих генетических и врожденных расстройств могут быть так называемые структурные дефекты, возникающие в результате нарушения эмбриональной дифференцировки плода. Их предлагают разделять на два вида: большие и малые аномалии развития (МАР) [1-3]. В литературе имеется достаточно подробное описание больших аномалий или пороков развития, которые представляют собой грубые дефекты развития, нарушающие функцию пораженного органа. Однако МАР остаются слабо изученными и сведения об их происхождении и диагностическом значении противоречивы. До настоящего времени отсутствует единое понимание термина «микроаномалии», в связи с чем во многих работах авторы к МАР относят микроцефалию, гидроцефалию, катаракту, страбизм, анофтальмию, плоскостопие, сколиоз, ожирение и другие патологические проявления, которые сами являются конкретной формой заболевания или же в качестве симптома входят в определенный симптомокомплекс болезней [4, 5]. Кроме того, такие очевидные МАР, как синдактилия, полидактилия, околоушные придатки, гипертелоризм глазных щелей, микрогения, рядом исследователей расцениваются в качестве пороков развития. Все это приводит к тому, что часть исследователей ограничивает число изучаемых МАР до 30, 17 и даже 6. Другие авторы, напротив, это число значительно увеличивают.
Одним из основных недостатков в изучении МАР является нечеткое отношение в подавляющем большинстве работ к критериям их выявления. Если к этому добавить, что исследования проводились на различных по возрасту здоровых и больных детях без учета возрастной динамики МАР, как правило, на малых группах, то становится очевидным, почему в большинстве случаев при регистрации МАР авторы получали неточные и противоречивые результаты.
Для регистрации и учета МАР была предложена стандартизованная методика, согласно которой МАР можно разделить на 3 группы: альтернативные, измерительные и описательные.
Альтернативная группа — это МАР, которые (как и грубые пороки) или есть, или их нет (папилломы, насечки, алопеция, дефекты скальпа и др.).
Измерительная группа — это МАР, определяемые абсолютным или относительным количественным значением (удлинение, укорочение, уменьшение, увеличение, смещение части тела или органа, изменение кривизны поверхности и др.). В этом случае, исходя из статистических закономерностей, следует принимать во внимание только МАР, у которых отклонение от среднего арифметического значения не укладывается в 2 сигмы.
Описательная группа — это МАР, в отношении которых трудно применить количественные методы изучения (например, изменения формы мягких тканей, цвета волос, кожи и т. п.). В этом случае допустима их оценка в баллах: 1 балл — слабо выраженная МАР, 2 балла — четко определяемая МАР, 3 балла — резко выраженная МАР (с крайними значениями).
Необходимо отметить, что для большинства МАР характерна стабильность, отмечаемая уже в периоде новорожденности и не исчезающая с возрастом ребенка. Однако для части МАР, напротив, характерно их изменение (вплоть до исчезновения) по мере роста и развития организма ребенка, то есть возрастная динамика (пример: капиллярные гемангиомы шеи и поясничной области, высокое небо, седловидная форма носа, гипоплазия большого пальца на стопах, умеренные кожные синдактилии II и III пальцев ног). Возрастная динамика отмечена при таких МАР, как эпикант, расщелина язычка, сандалевидная щель, низко расположенные ушные раковины, пигментация кожи. Выделены различия в характеристике МАР у доношенных и недоношенных детей. Отмечена положительная корреляция некоторых МАР с продолжительностью гестационного возраста ребенка. Установлена зависимость характеристики ряда МАР от национальной принадлежности пациента (выступающая верхняя губа, ширина рта, форма носа, эпикант и др.). Например, эпикант встречается у 60-65% мужчин, проживающих в странах Азии, у 57% татар Поволжья, у 25% казахов; редко встречается в Австралии, Индии и Индонезии; практически не встречается у русских. Другой пример — узкая глазная щель, характерная для монголоидной расы.
Целым рядом исследователей определялась частота МАР у больных с различными заболеваниями. Благодаря этому было доказано, что МАР чаще встречаются среди больных с пороками развития, умственной отсталостью, поведенческими и неврологическими нарушениями и др. [6]. При этом обращалось внимание на то, что наличие определенного количества МАР (превышающего пороговые значения) может указывать на генетическую или тератогенную природу заболевания. Однако сравнение частоты МАР в представленных работах очень затруднительно. Неодинаковый методический подход обусловил существенное несовпадение частоты МАР, особенно заметное по результатам обследования здоровых контингентов. Так, по разным данным, пороговые значения колеблются от 0,21 до 5-6.
Таким образом, уделялось внимание следующим диагностическим критериям оценки МАР: количество МАР (например, полидактилия, гипертелоризм глаз и сосков, дополнительные соски — эти МАР предполагают наличие у пациента пороков мочевыводящей системы); сочетание МАР (например, при синдроме Ваарденбурга сочетаются: телекант, гиперхромия радужки, сросшиеся брови, белая прядь волос надо лбом; при синдроме Дауна — монголоидный разрез глаз, эпикант, поперечная ладонная складка, брахидактилия, клинодактилия, сандалевидная щель); качество МАР, то есть выделение таких признаков, которые среди здоровых пациентов почти не встречаются (например, крыловидные складки шеи (синдромы Шерешевского -Тернера и Нунан), постаксиальная полидактилия (синдром Барде — Бидля), гипоплазия или аплазия грудного соска на одной стороне (синдром Поланда), вертикальные насечки на мочке уха (синдром Беквита — Видемана).
Выше представленные данные литературы не позволяют сделать достоверного вывода о диагностическом значении МАР, аргументировать степень их изолированного и сочетанного влияния на состояние здоровья. Поэтому всесторонняя оценка с уточнением степени информативности МАР является насущной необходимостью, поможет интерпретировать обнаруженные МАР у обследованного и понять, являются ли они в каждом конкретном случае индикаторами болезни или индивидуальными особенностями фенотипа.
Целью настоящей работы явилось определение частоты и дифференциально-диагностической значимости МАР. Для получения репрезентативных данных были обследованы две принципиально различные группы: 950 практически здоровых и 400 больных детей с различными наследственными и врожденными заболеваниями (табл. 1).
Таблица 1.
Малые аномалии развития у обследованных детей
| Категории обследованных | Количество обследованных | Среднее количество МАР на обследованного | Число детей с МАР (%) | |
| абс. | % | |||
| Здоровые | 950 | 66,5 | 0,5 | 37,3 |
| Хромосомные аномалии | 120 | 9,4 | 4,3 | 92,0 |
| Моногенные болезни | 180 | 15,0 | 1,8 | 70,2 |
| Полигенные болезни | 80 | 6,2 | 0,5 | 41,7 |
| Эмбриопатии, обусловленные тератогенными влияниями | 20 | 2,9 | 1,4 | 71,8 |
Работа проводилась в несколько этапов. На первом этапе был отработан перечень клинических признаков МАР. При этом за основу были взяты работы Marden с соавторами (1964), где представлена характеристика МАР, и О.М. Гофман (1985). По определению этих авторов, к МАР относятся морфологические изменения, не являющиеся косметическими дефектами, наличие которых не влияет на функцию соответствующего органа. Расширенный список МАР включает 89 наименований.
На втором этапе исследования одновременно с учетом МАР у здоровых детей и взрослых разрабатывались критерии выявления тех МАР, вероятность неправильного учета которых была высокой. Во избежание ошибочных суждений осуществлялась количественная оценка гипо- и гипертелоризма глазных щелей, гипертелоризма сосков, сандалевидной щели, косого расположения ушных раковин; измерялись размеры невусов, степень оттопыренности ушных раковин. Часть МАР (низкое расположение ушных раковин, синдактилия, монголоидный и антимонголоидный разрез глазных щелей, телекант) определялась с помощью сопоставления между собой различных частей тела.
На третьем этапе с учетом выработанных критериев выявления МАР изучались их частота и характер среди больных с наследственной и врожденной патологией.
На четвертом, заключительном этапе исследования проводился сравнительный анализ полученных результатов во всех обследованных группах с оценкой степени изолированного и сочетанного влияния МАР на состояние здоровья.
Частота МАР у 950 здоровых детей изучалась по шести возрастным подгруппам:
1-я подгруппа — 160 детей от 1 дня жизни до 1 года;
2-я подгруппа — 78 детей от 1 года до 3 лет;
3-я подгруппа — 166 детей от 3 до 5 лет;
4-я подгруппа — 282 ребенка от 5 до 8 лет;
5-я подгруппа — 150 детей от 8 до 15 лет;
6-я подгруппа-114 подростков старше 15 лет и взрослых.
Обследование позволило выявить, что частота ряда МАР (плоской капиллярной гемангиомы на лице и шее, гипоплазии ногтя большого пальца стопы, неполного развития завитка ушной раковины, уплощенной переносицы, эпиканта) в некоторых возрастных группах значительно превышает частоту других МАР. Так, первые три из перечисленных МАР у новорожденных детей встречались соответственно в 15,6, 31,3 и 7,0% случаев. Уплощенная переносица чаще (32,1%) обнаруживалась с периода новорожденности до 8 лет, а эпикант, как правило, частичный (18,9%), -с 1 года до 8 лет. Изучение данных фенотипических проявлений в динамике показало, что в старших возрастных группах они встречаются значительно реже или совсем отсутствуют. Так, уплощенная переносица, эпикант в возрасте 8-15 лет встречались, соответственно, в 0,7 и 1,5% случаев. Более того, гипоплазия ногтевой пластины большого пальца на стопе исчезает к первому месяцу жизни, а плоская гемангиома в области лица и шеи — к 1-2 годам.
Это позволило сделать важный практический вывод: целый ряд структурных изменений, обнаруженных у новорожденных и детей раннего возраста, нельзя относить к МАР, так как они исчезают по мере роста и развития детей, являясь отражением особенностей морфологического строения, свойственных определенному возрасту. Однако в тех случаях, когда эти негрубые структурные изменения сохраняются у детей старше их возрастных групп, они уже расцениваются как МАР. Для ряда МАР с возрастом ребенка характерно усугубление их клинических проявлений. Это относится к пигментным пятнам, сандалевидной щели. После пубертатного возраста обнаруживается такая МАР, как раздвоенная мочка уха (Mehes, 1983).
Для определения частоты МАР среди здоровых детей использовалась следующая формула: М = п х р, где п — число детей, имеющих возрастные биологические особенности; р — относительная частота изучаемой МАР среди обследуемых остальных возрастных групп.
Согласно проведенным подсчетам, частота МАР у здоровых в среднем на одного ребенка составила 0,5. Анализ частоты отдельных МАР дает основание разделить их условно на 4 группы — с высокой, умеренной, низкой выявляемостью и полным отсутствием МАР. Обследование показало, что среди практически здоровых основное число (62%) не имело МАР, 36,2% детей имели 1-2 МАР. Лишь у 8 здоровых (0,9%) было по 3 МАР и 2 ребенка, первоначально отнесенных к здоровым, — 4-5 МАР.
При изучении лиц с множественными МАР обращало внимание то обстоятельство, что комбинировались те МАР, которые имели относительно высокую или умеренную выявляемость у здоровых, и ни разу не сочетались между собой МАР с относительно низкой выявляемостью. Правильный учет и интерпретация МАР, обнаружение МАР, не встречающихся среди здорового контингента, позволили у двух обследованных, считавшихся ранее здоровыми, выделить генетические синдромы: Ваарденбурга и Поланда.
Анализ изучения МАР у здоровых лиц позволил подтвердить существующее в литературе мнение о наследовании МАР. С этой целью проводилось клинико-генеалогическое обследование семей. Наличие или отсутствие МАР у родственников определялось путем личного осмотра или (крайне редко) с помощью семейных фотографий. Было установлено, что наиболее частым является аутосомно-доминантный тип наследования, который характерен для синдактилии, клинодактилии, камптодактилии, эпиканта, медиальной диастемы, околоушных придатков, складок ушных раковин и др. По данным литературы, полигенно могут наследоваться преаурикулярные фистулы, форма ушей и другие МАР.
Проведенное исследование показало необходимость проведения клинико-генеалогического обследования при выяснении генеза той или иной МАР. При этом особое внимание следует обращать на наличие конкретных МАР у родственников.
Исследование частоты и характера МАР проводилось также у 400 больных с разнообразной наследственной и врожденной патологией. При диагностике заболеваний, помимо клинико-генеалогического и общепринятых методов исследования, применялись специальные биохимические, цитогенетические, инструментальные, функциональные и вирусологические методы исследования.
Наибольшее число МАР было выявлено у больных с хромосомными аномалиями -в среднем 4,3 на 1 пациента. Причем 46% из них имело 5 и более МАР. Лишь у 9 детей не было обнаружено ни одной МАР.
Наследственные заболевания моногенной природы составили самую большую обследованную группу, в которой среднее число МАР на 1 больного — 1,8. Нами проведена группировка этих заболеваний с учетом закономерности распределения количества МАР.
1. Болезни обмена аминокислот, углеводов, липидов, наследственные иммунодефицитные состояния — с относительно низким количеством (0,5) МАР на 1 больного.
2. Наследственные остеопатии — с умеренным количеством (1,1) МАР на 1 больного.
3. Болезни соединительной ткани и редкие генетические синдромы — с высоким количеством (3,0) МАР на 1 больного.
С мультифакториальной природой заболевания под наблюдением находилось 80 детей. Количество МАР в данной группе у 1 больного колебалось от 0 до 3 и составило в среднем 0,5.
У 20 обследованных детей заболевание было обусловлено действием на плод разнообразных тератогенных факторов. Среднее число МАР у них составило 1,4 (с колебаниями от 0 до 6).
Согласно представленным нами данным, отчетливо обнаруживается связь МАР прежде всего с хромосомными аномалиями и целым рядом моногенных генетически детерминированных болезней. Однако следует отметить, что приблизительно одинаковая частота МАР была обнаружена у здоровых и больных с наследственными заболеваниями обмена аминокислот, углеводов, липидов, наследственными иммунодефицитными состояниями и болезнями мультифакториальной природы. Последний факт позволяет считать необоснованным распространенное мнение о том, что при наследственных заболеваниях обязательно должно отмечаться повышенное число МАР. Вероятно, это мнение сложилось как результат неверной оценки и трактовки МАР без клинико-генеалогического анализа и учета возрастных структурных особенностей.
Изучая качественные характеристики выявленных МАР у обследованных групп больных, мы пришли к выводу, который согласуется с данными большинства исследователей [4, 5, 7-10], что МАР не являются строго специфичными, так как перекрестно встречаются при различных заболеваниях. В то же время при конкретных патологических состояниях можно выделить наиболее часто встречающиеся аномалии. Так, например, при трисомии 21-й хромосомы среди всех изучаемых МАР наибольшее распространение получили монголоидный разрез глазных щелей (88,5%), гипоплазия средней части лицевого скелета (77,1%), поперечная ладонная складка (45%), глубокая складка на стопе между I и II пальцами (44%), эпикант (44%), плоский затылок (42%). При синдроме трисомии X-хромосомы часто обнаруживаются крупные невусы (60%), короткая шея (44%), эпикант (27%), крыловидные складки (25%), низкий рост волос на шее (13%). При синдроме Клайнфельтера характерной МАР явилась прогения (27%).
При синдроме Марфана более информативными МАР были высокое небо (75%), арахнодактилия (58%), сандалевидная щель (40%). Для витамин-D-резистентного рахита характерно присутствие затылочной шпоры (20%) и седловидной формы носа (21%). При синдроме Нунан частыми МАР были короткая шея (83%) и крыловидные складки на шее (50%).
Сравнение результатов, полученных по итогам комплексного обследования большого контингента здоровых и больных, помогло указать на то, что диагностическая значимость МАР в определенной степени коррелирует с показателями их частоты у здоровых. При этом наибольшей информативной ценностью обладают МАР, которые не встречаются или встречаются крайне редко у здоровых. По нашему мнению, в случае обнаружения у пациента одиночной МАР или даже сочетания 2-3 аномалий, имеющих «умеренную» или «высокую» выявляемость, им не следует придавать диагностического значения (табл. 2).
Таблица 2
| Высокое небо | Телекант | Широкая грудная клетка |
| Выступающий лоб | Удлиненный фильтр | Узкая грудная клетка |
| Выступающий затылок | Короткий фильтр | Диспластичные ушные |
| Брахицефалия | Антимонголоидный разрез | раковины |
| Низкий лоб | глазных щелей | Утолщенный завиток ушной |
| Высокий лоб | Прогения | раковины |
| Гетерохромия радужки | Прогнатия | Добавочные соски |
| Голубые склеры | «Мыс вдовы» | Полуптоз |
| Брахидактилия | Клювовидный нос | Сандалевидная щель |
| Клинодактилия | Микрогнатия | Шалевидная мошонка |
В то же время наследуемые МАР, специфичные для конкретной семьи, также не имеют диагностической ценности независимо от их характера и степени выявляемости. Однако значительное количество казалось бы «благоприятных» МАР, из числа относительно часто обнаруживаемых у здоровых, может сопровождать серьезное заболевание. Например, МАР, характерные для болезни Дауна, нередко встречаются среди здорового контингента.
Необходимо отметить, что особого внимания заслуживают МАР, которые не выявляются у здоровых. Их частота среди больных с хромосомными болезнями и генетическими синдромами значительна [11] (табл. 3).
Таблица 3
| МАР | Частота | |
| Абс. | % | |
| Гипоплазия средней части лицевого скелета | 51 | 26,8 |
| Скошенный лоб | 7 | 3,7 |
| Телекант | 15 | 7,9 |
| Короткие глазные щели | 12 | 6,3 |
| Птоз | 4 | 2,1 |
| Неправильный рост ресниц | 4 | 2,1 |
| Низкое расположение ушных раковин | 4 | 2,1 |
| Преаурикулярная фистула | 7 | 3,7 |
| Полидактилия на руке | 2 | 1,1 |
| Утолщение ногтевых фаланг | 4 | 2,1 |
| Арахнодактилия | 7 | 3,7 |
| Широкий короткий большой палец на ноге | 3 | 1,6 |
| Соски на разном уровне | 2 | 1,1 |
| Полидактилия на ноге | 4 | 2,1 |
| Отсутствие или резкая гипоплазия сосков | 2 | 1,1 |
| Низкий рост волос на шее | 7 | 3,7 |
| Локальное облысение | 1 | 0,5 |
| Ямки на губе | 2 | 1,1 |
| Ямки на теле | 2 | 1,1 |
| Крыловидные складки на шее | 14 | 7,4 |
| Ксантома | 1 | 0,5 |
Обнаружение у пациентов подобных аномалий имеет существенное значение для постановки диагноза.
Безусловно, огромный интерес с позиции изучения МАР представляет установление различий между врожденными и наследственными заболеваниями. В силу общности клинической картины (задержка в психомоторном развитии, дефекты зрения и слуха и пр.) дифференцирование названных групп заболеваний вызывает большие трудности. Причем не всегда в интерпретации обнаруженных расстройств помогают и лабораторные методы исследования. Однако, как показали представленные выше данные, для хромосомных заболеваний и моногенных синдромов характерно обнаружение большого разнообразия МАР, а также выявление аномалий, редко встречающихся у здоровых. В то же время при врожденных тератогенных состояниях, как правило, отмечалось меньшее разнообразие МАР, их преимущественная краниофациальная локализация.
Таким образом, проведенное изучение МАР среди здоровых и больных с наследственной и врожденной патологией позволяет сделать следующие выводы:
1. МАР являются информативными диагностическими критериями при различных генетических и врожденных заболеваниях.
2. Многообразие: МАР в своем диагностическом значении не равноценны. Установленная неоднородность МАР имеет большое практическое значение.
3. Качественные различия МАР, выявленные у больных с тератогенной и генетической природой заболевания, нередко облегчают проведение дифференциального диагноза между ними еще до осуществления специальных лабораторных исследований.
4. Эффект оценки состояния здоровья в значительной мере зависит от своевременного и правильного учета МАР, что требует пристального внимания педиатров, направленного на выявление МАР.
ЛИТЕРАТУРА
1. Фогель Ф., Мотульски А. Генетика человека (пер. с английского). М., 1990, с. 142-149.
2. Харпер П. Практическое медико-генетическое консультирование. М., 1984.
3. McKusick V. Mendelelian inheritance in man. 9th ed. Baltimore, London, 1992.
4. Вельтищев Ю.Е., Казанцева Л.З., Ветров В.П. Состояние и перспективы генетического консультирования в педиатрии // Педиатрия, 1991, №8, с. 57-61.
5. Кобринский Б.А., Казанцева Л.З., Фельдман А.Е. и др. Автоматизированная информационно-диагностическая система по наследственным заболеваниям в детском возрасте // Генетика, 1991, т. 27, № 10, с. 1850-1853.
6. Kurtz М.В., Funucans В., Hyland К. Detection of metabolic disorders among selectively sereened people with idiopathic mental retardation // Ment. Ret., 1994, № 3215, p. 328-333.
7. Rennie J. Grading the gene tests. SCI Am., 1994, vol. 270, №6, p. 66-74.
8. Vorsanova S., Yurov V., Malet P. et al. Molecular cytogenetic approach in clinical cytogenetic diagnosis // Eur. Soc. of Hum. den., 26th ann. met. abst. 1994, p. 117.
9. Kuru I., Maralcan G., Yucel A. Synpolydactyly of the foot in homozygotes // J. Am. Pediatr. Med. Assoc., 2006 Jul-Aug; 96 (4): 297-304.
10. Csabi G., Zsuppan R, Jeges S. Minor physical anomalies are more common in children with idiopathic epilepsy// Neuropsychopharmacol. Hung., 2014 Sep; 16 (3): 115-20.
11. Grams S., Argiropoulos B., Lines M. Genotype-phenotype characterization in 13 individuals with chromosome Xp 11.22 duplications // Am. J. Med. Genet. A. 2015 Dec 22, doi: 10.1002/ ajmg.a 37519 (Epub ahead of print).
Комментарии
(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)
Оба родителя передают ребенку гены, которые влияют на его черты и состояние здоровья. Уже долгое время ученые говорят о том, что внешность детей определяется наследственностью. Речь идет о цвете волос, глаз, росте, телосложении и пр.
Основные принципы наследования генов от родителя к ребенку
Большая часть генов имеет два или больше вариантов, которые называют аллелями. В свою очередь, они делятся на рецессивные и доминантные. Крайне редко можно наблюдать доминирование одной аллели, так как зачастую происходит косвенное влияние других генов.
Кроме того, на внешность ребенка влияет также множественный аллелизм. По этой причине ученые могут говорить только о большой вероятности возникновения у малышей внешних черт, которые являются преимущественными у родителей.
Рецессивные и доминирующие гены
Рецессивный ген – это некоторые генетические сведения, которые может подавлять доминантный ген, из-за чего он может не проявляться в фенотипе. Такой тип гена может проявлять свои признаки только в том случае, если будет в паре с таким же рецессивным геном. Если рецессивный ген будет находиться в паре с доминантным, то он не сможет никак воздействовать на внешность ребенка, так как будет подавлен последним. В фенотипе малыша рецессивные гены могут быть проявлены только в том случае, если он присутствует у обеих родителей. Доминантный ген всегда доминирует над рецессивным.
Основные признаки внешности, передаваемые по наследству
По наследству от родителей к ребенку могут передаваться такие внешние признаки, как цвет глаз, кожи, волос, рост или другие отличительные черты. Все зависит от доминантных генов, которые передаются со стороны отца и матери.
Цвет глаз
Традиционная наука утверждает, что цвет глаз передается генетически. Притом, за каждый оттенок отвечает отдельный ген. Цвет глаз зависит от влияния большого количества генов и их вариаций. Считается, что гены, которые отвечают за темные оттенки, являются доминантными. Разные гены находятся в постоянной борьбе между собой, однако темный цвет имеет преимущество перед светлым. К примеру, если у одного родителя глаза голубые, а у другого карие, существует большая вероятность, что ребенок будет кареглазым. Только у той пары, где оба родителя голубоглазые, могут родиться дети с глазами светлых оттенков.
Цвет кожи
Еще одним наследственным признаком являются пигменты, которые отвечают за цвет кожи. Он может передаваться через несколько поколений. За него отвечает полимерный механизм наследования – это значит, что на оттенок кожи влияют несколько генов одновременно. Большая часть аллелей, которые имеют отношение к пигментации кожи современного человека, возникли еще 300 тысяч лет назад. У двух людей со светлой кожей не может родиться темнокожий малыш, если у них не было предков с темной кожей. И наоборот.
Цвет волос
Доминантные гены отвечают за темные оттенки, рецессивные – за светлые. Эти гены действуют на активность таких клеток, как меланоциты, которые вырабатывают меланин. Цвет волос напрямую зависит от количества эумеланина – чем его больше, тем темнее будет оттенок. Если же будет наблюдаться наличие большого количества феомеланина, то волосы могут получить рыжий оттенок. Существует небольшая вероятность, что у темноволосых папы и мамы родиться светлый ребенок. А вот светловолосые родители практически не могут произвести на свет малыша с темными волосами. Для того чтобы ребенок родился рыжим, оба родителя должны иметь тот же цвет волос.
Рост
Если наблюдать за большинством семей, можно прийти к тому, что существует некая закономерность – если родители высокие, то их дети тоже будут большого роста. На этот внешний признак также существенно влияют генетические факторы, однако научные исследования в этом направлении все еще продолжаются. Рост ребенка зависит от множества других факторов. К ним относят правильное питание, среду воспитания, влияние внешней среды и пр. Отличительные черты Форма и размер ушной раковины – это полностью наследственный признак. У детей фактически не бывает оттопыренных ушей, если у их родителей уши маленького размера, и наоборот. В некоторых случаях это может восприниматься, как дефект, однако этот признак оказался доминантным. Если у родителей есть ямочка на щеках или нос с горбинкой, существует большая вероятность, что такая внешность передастся ребенку.
Почему чаще мальчики похожи на мам, а девочки – на пап?
Зачастую сын рождается похожим на мать, а дочка – на отца. Происходит это из-за того, что при зачатии мальчик получает Х-хромосому от матери и У-хромосому от отца. За внешние признаки отвечает именно Х-хромосома. Девочки получают от обеих родителей Х-хромосомы, поэтому у них есть одинаковая вероятность быть похожими, как на отца, так и на мать.
Нужен тест ДНК?
Сомневаете в родстве с ребенком?
Оставьте заявку, мы постараемся вам помочь!
АНАЛИТИЧЕСКИЕ ОБЗОРЫ
Критерии оиенки фенотипа новорожденного для формирования группы повышенного риска генетических заболеваний
Померанцева Е.А.1, Докшукина А.А.1, Дегтярева А.В.1, 2, Масленников Д.Н.1, Трофимов Д.Ю.1, Дегтярев Д.Н.1, 2
1 Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатоло-гии имени академика В.И. Кулакова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 117997, г. Москва, Российская Федерация
2 Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации (Сеченовский Университет), 119991, г. Москва, Российская Федерация
Скрининг новорожденных на генетические заболевания широко используется в мире и традиционно включает исследование биохимических маркеров, уровень которых позволяет предположить наследственное заболевание. В последние годы обсуждается возможность расширения скрининга за счет использования различных методов молекулярно-генетического тестирования, включая секвенирование дезоксирибо-нуклеиновой кислоты (ДНК) нового поколения (new generation sequencing, NGS). Однако как расширенный генетический скрининг, так и любой другой диагностический метод требуют выделения специфической группы повышенного риска. В данной статье представлены рабочий вариант оценки фенотипа новорожденных и клинические критерии включения в группу повышенного риска генетических заболеваний.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликтов интересов, о которых необходимо сообщить. Финансирование. Работа выполнена в рамках государственного задания № 121092400060-5.
Для цитирования: Померанцева Е.А., Докшукина А.А., Дегтярева А.В., Масленников Д.Н., Трофимов Д.Ю., Дегтярев Д.Н. Критерии оценки фенотипа новорожденного для формирования группы повышенного риска генетических заболеваний // Нео-натология: новости, мнения, обучение. 2022. Т. 10, № 4. С. 47-53. DOI: https://doi.org/10.33029/2308-2402-2022-10-4-47-53 Статья поступила в редакцию 19.09.2022. Принята в печать 14.10.2022.
Ключевые слова:
фенотип
новорожденного;
неонатальный
скрининг;
генетические
заболевания;
малые аномалии
развития;
секвенирование
полного экзома;
секвенирование
нового поколения
Criteria of phenotype assessment of newborn for the group formation with increased risk of genetic diseases
Pomerantseva E.A.1, Dokshukina A.A.1, Degtyareva A.V.1,2, Maslennikov D.N.1, Trofimov D.Yu.1, Degtyarev D.N.1 2
1 National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology named after Academician V.I. Kulakov of Ministry of Health of the Russian Federation, 117997, Moscow, Russian Federation
2 I.M. Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation (Sechenov University), 119991, Moscow, Russian Federation
Newborn screening for genetic diseases is widely used in neonatal practice around the world. It traditionally includes the study of biochemical markers, which level suggests genetic diseases. In recent years, the possibility of expanding screening through the use of various methods of molecular genetic testing, including new-generation sequencing (NGS) discussed. However, advanced genetic screening and other diagnostic methods
require the identification of a specific high-risk group. This article presents a version of the assessment of the phenotype of newborn infants and clinical criteria for inclusion in the group of increased risk of genetic diseases.
Funding. The work was carried out within the framework of the state assignment No. 121092400060-5. Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
For citation: Pomerantseva E.A., Dokshukina A.A., Degtyareva A.V., Maslennikov D.N., Trofimov D.Yu., Degtyarev D.N. Criteria of phenotype assessment of newborn for the group formation with increased risk of genetic diseases. Neonatologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Neonatology: News, Opinions, Training]. 2022; 10 (4): 47-53. DOI: https://doi.org/10.33029/2308-2402-2022-10-4-47-53 (in Russian) Received 19.09.2022. Accepted 14.10.2022.
Keywords:
neonatal pheno-type; neonatal screening; genetic diseases; minor developmental anomalies; whole exome sequencing; next-generation sequencing
Суммарная частота тяжелых генетических заболеваний в популяции составляет 1,5-2% [1]. Стремительное развитие технологий в сфере молекулярно-генетических исследований существенно увеличило выявляемость генетических заболеваний среди новорожденных, а генофеноти-пическая оценка стала неотъемлемым аспектом клинической практики. В связи с этим врачи-неонатологи должны иметь достаточную информационную базу, для того чтобы заподозрить или распознать генетические заболевания в нео-натальном периоде [2].
Оценка фенотипа складывается из спектра признаков, включающих как внешние особенности пациента, так и кли-нико-лабораторные изменения и данные семейного анамнеза. Врожденные аномалии развития (ВАР) представляют собой большую гетерогенную группу нарушений морфогенеза, которые проявляются при рождении и имеют самые разные последствия для заболеваемости и смертности. Широкая вариабельность клинических проявлений с точки зрения тяжести, времени возникновения, течения, осложнений, тактики лечения и исходов усложняет оценку ВАР, особенно в неонатальном периоде [3].
По клиническим проявлениям аномалии развития классифицируют как «большие» («крупные»), негативно влияющие на прогноз жизни человека с первых месяцев жизни, и «малые», минимально влияющие на здоровье и развитие ребенка. Большие аномалии развития в клинической практике нередко обозначают термином «врожденный порок развития».
Разница между врожденным пороком развития (ВПР) и малой аномалией развития (МАР) органа состоит в функциональной значимости: если функция измененного органа страдает, такое изменение относят к порокам развития. Например, врожденное сужение слухового хода, приводящее к тугоухости, должно рассматриваться как ВПР, изменение формы ушной раковины, не приводящее к нарушению слуха, — МАР. Один и тот же тип изменений, например кожная синдактилия, в зависимости от степени выраженности может быть как пороком развития — при полной синдактилии, так и МАР — при частичной синдактилии.
Согласно современным литературным данным, распространенность ВПР колеблется от 1 до 5%, тогда как распространенность МАР в различных популяциях варьирует от 10 до 35% [3]. На распространенность ВПР и МАР в популяции влияют как генетические (например, высокая частота близ-
кородственных браков), так и прочие факторы (например, особенности окружающей среды в географическом регионе или особенности питания населения). Наличие 3 МАР и более часто свидетельствует о значительных дефектах морфогенеза и требует дополнительного генетического обследования [4].
По мнению некоторых исследователей, генетические заболевания являются причиной 35% летальных исходов в течение первого года жизни [5]. При этом, по данным Китайского исследования геномов новорожденных, более 25% умерших новорожденных с генетическими диагнозами можно было бы вылечить при своевременной диагностике [6].
На данный момент для диагностики наследственных заболеваний с ранним дебютом и поддающихся терапии используется неонатальный скрининг. Традиционно скрининг включает исследование биохимических маркеров, уровень которых позволяет предположить наследственное заболевание. К основным задачам неонатального скрининга относятся выявление детей с повышенными показателями фенилаланина, общей галактозы, иммунореактивного трипсина, 17-оксипрогестерона, тиреотропного гормона, а также формирование групп риска для проведения уточняющей диагностики и подтверждения диагноза [3] (см. рисунок).
В последние годы обсуждается возможность расширения скрининга, в том числе при помощи молекулярно-генетиче-ского тестирования различными методами, включая секве-нирование дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) нового поколения (new generation sequencing, NGS). Был достигнут значительный прогресс в использовании массового параллельного секвенирования для быстрой диагностики генетических состояний у новорожденных.
Материал и методы
В рамках проекта «ЭКЗАМЕН» («Экзомный Клинически Значимый Анализ Мутаций Единичных Нуклеотидов») идет разработка технологии и методологии формирования карты генетического здоровья новорожденных и их применения для оценки частот встречаемости генетических нарушений с низкой/средней пенетрантностью в российской популяции и выявления генетических факторов, обусловливающих тяжелые моногенные заболевания. Данное исследование включает в себя проведение генетического тестирования новорожденных, чьи родители согласились принять участие
Таблица 1. Большие и малые критерии включения новорожденного в группу повышенного риска генетических заболеваний
Большие критерии включения новорожденного в группу повышенного риска генетических заболеваний
относящиеся к семейному анамнезу относящиеся к пренатальному анамнезу относящиеся к перинатальному анамнезу общие критерии органоспецифичные критерии
Генетическое заболевание у родителя или сибса Пороки развития по УЗИ или МРТ, кроме тех, что указаны в списке малых критериев Множественные низкодинамические переломы Порок развития любого органа (не включая малые аномалии развития, МАР) Микроцефалия
Кровнородственный брак: родственники первой и второй степени родства Внутриутробные переломы Оценка по шкале Апгар <5 Отек генерализованный Крыловидные шейные складки
Эпилепсия у родителя или сибса Аритмия плода, требовавшая лечения Малая масса тела к сроку гестации с поправкой на многоплодие Врожденные контрактуры Гепатоспленомегалия
Нарушение интеллектуального развития у родителя или сибса СЗРП Гемигипертрофия Аплазия кожи
Тугоухость у родителя или сибса Непропорциональность тела, относительно короткие конечности Невус гипермеланизи-рованный >5 см
Ранняя слепота у родителя или сибса Судороги Множественные (>2) гипомеланизирован-ные невусы
Симптомокомплекс «вялого ребенка» Гипертрофия клитора
Генерализованная ги-потензия Интерсексуальные половые органы
Гаргоилизм Врожденная косолапость
Килевидная либо воронкообразная грудная клетка
Изменения в биохимическом неонатальном скрининге
Гипогликемия <2,4 ммоль/л
Гиперлактатемия >2 ммоль/л
Гипераммониемия
Нарушения по аудио-скринингу
Малые критерии включения новорожденного в группу повышенного риска генетических заболеваний
относящиеся к семейному анамнезу относящиеся к пренатальному анамнезу относящиеся к перинатальному анамнезу общие малые критерии органоспецифичные малые критерии
Генетическое заболевание у родственников второй и более дальней степени родства Изолированное увеличение ТВП Единичный перелом Гипертрихоз Стойкая асимметрия лица или парез лицевого нерва
Кровнородственный
брак: родственники Изолированная анома- Оценка по шкале Апгар Повышение АЛТ, Скафоцефалия, макроце-
третьей и более даль- лия Денди-Уокера менее 7 АСТ фалия
ней степени родства
Окончание табл. 1
| Малые критерии включения новорожденного в группу повышенного риска генетических заболеваний |
относящиеся к семейному анамнезу относящиеся к пренатальному анамнезу относящиеся к перинатальному анамнезу общие малые критерии органоспецифичные малые критерии
История мертворожде-ния в том же браке Изолированная гипоплазия мозолистого тела Крупный к сроку ге-стации Нарушение обмена Са Аномалии развития костей черепа
История множественных (>2) замерших беременностей в том же браке
Сниженная двигательная активность плода
Беременность, насту-Внутриутробная гибель пившая в результате плода в том же браке ИКСИ при мужском факторе бесплодия
Нарушение интеллектуального развития у родственников второй и более дальней степени родства Эпилепсия у родственников второй и более дальней степени родства
РАС у родителей или сибсов Тугоухость у родственников второй и более дальней степени родства
Ранняя слепота у родственников второй и более дальней степени родства
Гетерохромия
Голубые склеры
Низкорасположенные маленькие/большие уши, оттопыренные, с расщепленной мочкой
Вырост преаурикулярный, отсутствие козелка
Антимонголоидный раз-глаз
Короткие глазные щели
й ряд ресниц
Раздвоенная увула (язычок) Гипоплазия крыльев носа Неонатальные зубы Короткая шея Широкая грудная клетка Пупочная/паховая грыжа Синдактилия
Поперечная ладонная складка
Гипоплазия фаланг
Полидактилия
Крипторхизм
Гипоспадия
Пиелоэктазия
Аномалии строения или расположения щитовидной железы
Гемангиома
Невус гипермеланизиро-ванный более 2 см
Примечание. СЗРП — синдром задержки развития плода; КФК — креатинфосфокиназа; ТВП — толщина воротникового пространства; ИКСИ — интрацитоплазматическая инъекция сперматозоида; РАС — расстройства аутистического спектра.
Таблица 2. Показания к проведению расширенного генетического тестирования с использованием Ывв [10]
в исследовании, информирование будущих родителей о возможностях и ограничениях скрининга при помощи полно-экзомного секвенирования, анализ отклика и восприятия семей.
В рамках проекта «ЭКЗАМЕН», условно-здоровым новорожденным проводили скринирующее экзомное секвени-рование. Данное исследование обнаруживает лишь часть генетических заболеваний, которые проявляются в раннем возрасте и поддаются терапии. Сопровождение исследования экзома дополнительной клинической информацией и особенностями фенотипа существенно повысит эффективность данного скрининга. В этой связи может стать важным дополнительным инструментом при скрининге новорожденных.
Расширение неонатального скрининга путем внедрения в широкую клиническую практику требует выделения специфической группы обследуемых — группы повышенного риска, поскольку в общей популяции на данный момент такой скрининг экономически нецелесообразен. Учитывая ограничения биохимического скрининга и скри-нирующего экзомного секвенирования, исключительно важным аспектом становится оценка фенотипа новорожденного врачом-неонатологом. Тщательная оценка фенотипа позволяет не только сформировать группу риска, но и своевременно провести дополнительную консультацию врача-генетика и определить дальнейшую диагностическую тактику.
В настоящее время в некоторых странах внедрен алгоритм осмотра новорожденных детей, включающий оценку наличия крупных и малых аномалий развития, на основании которых определяются показания для дополнительных генетических исследований [7, 8]. В России на сегодняшний день не представлен унифицированный протокол оценки фенотипа среди условно-здоровых новорожденных. В этой связи определение группы риска генетических заболеваний в периоде новорожденности и создание универсальной системы оценки клинико-фенотипических и анамнестических признаков являются крайне актуальными проблемами.
Результаты
iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.
На основании собственного клинического опыта, приобретенного в рамках реализации проекта «ЭКЗАМЕН»,
и анализа литературных данных группой специалистов разных профилей разработан локальный протокол отбора новорожденных в группу риска по наличию генетических заболеваний. Были разработаны большие и малые критерии для включения новорожденного в группу повышенного риска. Критерии содержат 5 типов данных: общие, органо-специфические, пренатальные, перинатальные и семейные. При выявлении 1 большого или 2 (и более) малых критериев можно отнести ребенка к группе повышенного риска генетического заболевания. Порок развития любого органа (ВПР) всегда относится к большим критериям. Малые аномалии развития (МАР) в отдельных случаях могут рассматриваться как большие критерии (табл. 1). Новорожденным, выделенным в группу риска, необходимо обеспечить консультацию врача-генетика для решения вопроса о расширении неона-тального скрининга путем использования молекулярно-генетических методов.
В 2019 г. Американским колледжем медицинской генетики и геномики (ACMG) и другими профессиональными организациями США был проведен опрос, который показал, что квалифицированных генетиков недостаточно для удовлетворения потребностей в генетических услугах [9]. В связи с этим ACMG опубликовал общие показания к проведению расширенного генетического тестирования с использованием NGS (табл. 2) [5, 10].
Обсуждение
Существуют критерии повышенного риска, разработанные различными российскими и зарубежными центрами. Например, рекомендации Бостонского детского госпиталя включают следующие признаки, при обнаружении любых двух пациенту обоснованно назначение консультации врача-генетика:
■ нарушения строения уха;
■ необычная форма глаз;
■ глаза разного цвета;
■ необычные либо непохожие на родственников черты лица;
■ хрупкие либо редкие волосы;
■ избыток волос на теле;
■ участки депигментации (белые пятна) на коже;
■ слишком большой или слишком маленький язык;
■ нарушение формы зубов;
Все новорожденные
Здоровые
Группа повышенного риска
Группа высокого риска
Визуальное представление распределения новорожденных по группам риска
■ отсутствие части зубов или, наоборот, присутствие лишних;
■ разболтанные или, наоборот, тугоподвижные суставы;
■ необычно высокий или низкий рост;
■ кожная перепонка между пальцами рук или ног;
■ избыточная, свисающая складками кожа;
■ необычные родинки;
■ усиленное или сниженное потоотделение;
■ необычный запах тела.
В большинстве случаев существующие протоколы преследуют одну из двух целей: определение группы пациентов, которым необходимо проведение генетического обследования, и тех, которым необходима консультация врача-генетика. Расширенный скрининг с использованием различных методов диагностики отличается тем, что проводится на достаточно широкой выборке пациентов, а это затрудняет индивидуальные претестовые консультации врача-генетика. В то же время скрининг не является диа-
гностикой: если у новорожденного есть явные признаки генетического заболевания, нужна именно диагностика, и порядок ее проведения известен. Настоящий список критериев выделения группы риска относится как к новорожденным с подозрением на генетическое заболевание, так и к пациентам с промежуточным фенотипом — недостаточно выраженным, чтобы удовлетворять требованиям к направлению на консультацию врача-генетика, но отличающимся от нормы. Использование такого подхода к поэтапной диагностике (выделение, согласно критериям группы повышенного риска, проведение скрининга молекулярно-гене-тическими методами, консультация генетика по результатам скрининга, уточняющая диагностика для тех, у кого скрининг положителен) должно увеличивать выявляемость генетических болезней и компенсировать нехватку узкопрофильных специалистов — врачей-генетиков со специализацией в синдромологии.
Критерии, представленные в нашем списке для выделения неспецифических особенностей фенотипа, достаточно просты и могут быть использованы врачами-неонатоло-гами самостоятельно при оценке общего состояния новорожденного. В соответствии с этими критериями дети из группы повышенного риска направляются на расширенный скрининг при помощи молекулярно-генетических методов, в том числе полноэкзомного секвенирования. При выявлении на скрининге риска наследственного заболевания семье предлагается консультация с врачом-генетиком, в рамках которой может проводиться дообследование (подтверждающая диагностика в соответствии с типом заболевания). Для детей, родившихся с явными признаками генетической патологии, параллельно действует стандартный порядок оказания медицинской помощи, но их участие в расширенном скрининге во многих случаях позволяет сократить диагностическую одиссею, быстрее подтвердить диагноз молекулярно-генетическими методами и начать своевременную терапию.
Благодарности. Авторы выражают благодарность сотрудникам Института неонатологии и педиатрии и сотрудникам Института репродуктивной генетики ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Померанцева Екатерина Алексеевна (Ekaterina A. Pomerantseva)* — врач-генетик, заместитель директора Института репродуктивной генетики ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России, Москва, Российская Федерация E-mail: e.pomerantseva@gmail.com https://orcid.org/0000-0002-2027-2738
Докшукина Алина Алексеевна (Alina A. Dokshukina) — врач-неонатолог, научный сотрудник консультативного педиатрического отделения отдела педиатрии Института неонатологии и педиатрии ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России, Москва, Российская Федерация E-mail: dokshukina.aa@gmail.com https://orcid.org/0000-0002-4424-0271
* Автор для корреспонденции.
Дегтярева Анна Владимировна (Anna V. Degtyareva) — доктор медицинских наук, профессор, заведующий отделом педиатрии Института неонатологии и педиатрии ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России, профессор кафедры неона-тологии Клинического института детского здоровья им. Н.Ф. Филатова ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет), Москва, Российская Федерация E-mail: annadim@yahoo.com https://orcid.org/0000-0003-0822-751X
Масленников Дмитрий Николаевич (Dmitry N. Maslennikov) — врач-генетик лаборатории анализа геномных данных Института репродуктивной генетики ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России, Москва, Российская Федерация E-mail: d_maslennikov@oparina4.ru https://orcid.org/0000-0001-5916-0672
Трофимов Дмитрий Юрьевич (Dmitry Yu. Trofimov) — член-корреспондент РАН, доктор биологических наук, профессор РАН, директор Института репродуктивной генетики ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России, Москва, Российская Федерация
E-mail: d_trofimov@oparina4.ru https://orcid.org/0000-0002-1569-8486
Дегтярев Дмитрий Николаевич (Dmitry N. Degtyarev) — доктор медицинских наук, профессор, заместитель директора по научной работе ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России, заведующий кафедрой неонатологии Клинического института детского здоровья им. Н.Ф. Филатова ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет), Москва, Российская Федерация E-mail: d.degtiarev@oparina4.ru https://orcid.org/0000-0001-8975-2425
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Nguengang Wakap S., Lambert D.M. Estimating cumulative point prevalence of rare diseases: analysis of the Orphanet database. Eur J Hum Genet. 2020; 28: 165-73.
2. Lalani S.R. Current genetic testing tools in neonatal medicine. Pediatr Neonatal. 2017; 58 (2): 111-21.
3. Verma R.P. Evaluation and risk assessment of congenital anomalies in neonates. Children (Basel). 2021; 8: 862.
4. Queiber-Luft A., Stolz G., Wiesel A., Schlaefer K., Spranger J. Malformations in newborn: results based on 30940 infants and fetuses from the Mainz congenital birth defect monitoring system (1990-1998). Arch Gynecol Obstet. 2002; 266: 163-7.
5. Bick D., Jones M., Taylor S.L., Taft R.J., Belmont J. Case for genome sequencing in infants and children with rare, undiagnosed or genetic diseases. J Med Genet. 2019; 56: 783-91.
6. Yang L., Liu X., Li Z., Zhang P., Wu B., Wang H., et al. Genetic aetiology of early infant deaths in a neonatal intensive care unit. J Med Genet. 2020; 57: 169-77.
7. Kimble R., Lee J., Sutherns S. Queensland Clinical Guideline: Newborn Baby Assessment (Routine). Queensland, 2021.
8. Murphy J., Mohan C.M., Duffy G. The Newborn Clinical Examination Book. Ireland, 2018.
9. Maiese D.R., Keehn A., Lyon M., Flannery D., Watson M.; Working Groups of the National Coordinating Center for Seven Regional Genetics Service Collaboratives. Current conditions in medical genetics practice. Genet Med. 2019; 21: 1874-7.
10. Xiaо T., Qi Ni, Chen H., Wang H., et al. High-risk phenotypes of genetic disease in a Neonatal Intensive Care Unit population. Chin Med J (Engl). 2022; 135: 625-7.
Цель
Самопроизвольные преждевременные роды — это сложное состояние, которое является финальным распространённым результатом с множественными возможными причинами. Мы выдвинули гипотезу о том, что обширная классификационная система надлежащим образом может сгруппировать женщин со схожими причинами спонтанных преждевременных родов и может объяснить, по крайней мере, отчасти, неравенство в количестве спонтанных преждевременных родов, которое ассоциировано с расой и гестационным сроком на момент родов.
Ход исследования
Это был запланированный анализ мультицентрового проспективного исследования самопроизвольных преждевременных родов при одноплодной беременности. Были включены женщины со спонтанными преждевременными родами менее 34 недель гестации. Мы определили 9 потенциальных фенотипов самопроизвольных преждевременных родов, основываясь на клинических данных: инфекция/воспаление, стресс у матери, децидуальное кровотечение, перерастяжение матки, цервикальная недостаточность, плацентарная дисфункция, преждевременный разрыв плодных оболочек, коморбидные состояния матери, и наследственные факторы. Каждое состояние женщины было оценено для каждого фенотипа. Гестационный срок на момент родов был сравнен между теми, у которых есть или отсутствует каждый фенотип. Профили фенотипов были также сравнены между женщинами с очень ранними (20,0 – 27,9 недель гестации) самопроизвольными преждевременными родами и женщинами с ранними самопроизвольными преждевременными родами (28, — 34,0 недель гестации), а также между афроамериканками и белыми женщинами. Статистический анализ был осуществлён посредством t-критерия Стьюдента и критерия согласия Хи-квадрат, как наиболее подходящими.
Результаты
Способ фенотипирования был применен к 1025 женщинам с самопроизвольными преждевременными родами, которые родили в медиане срока 30,0±3,2 недель гестации. Из них, 800 женщин (78%) имели ³2 фенотипов. Только 43 женщины (4,2%) не имели фенотипов. 281 женщина с ранними самопроизвольными преждевременными родами более вероятно имела фенотипы: инфекцию/воспаление, децидуальное кровотечение и цервикальную недостаточность (вся статистическая значимость £0,001). Афроамериканские женщины имели большие уровни стресса матери и цервикальной недостаточности, но меньше децидуальных кровотечений и плацентарной дисфункции по сравнению с белыми женщинами (вся статистическая значимость менее 0,05). Гестационный срок при родах снижался вместе с возрастанием количества представленных фенотипов.
Заключение
Точное фенотипирование спонтанных преждевременных родов классифицирует женщин с самопроизвольными преждевременными родами и идентифицирует специфические различия между очень ранними и ранними самопроизвольными преждевременными родами, а также между афроамериканками и белыми женщинами.
Ключевые слова
фенотип, преждевременный, расовое неравенство, спонтанные преждевременные роды
The phenotype of spontaneous preterm birth: application of a clinical phenotyping tool
Tracy A. Manuck, MD, M. Sean Esplin, MD, Joseph Biggio, MD, Radek Bukowski, MD, Samuel Parry, MD, Heping Zhang, PhD, Hao Huang, PhD, Michael W. Varner, MD, William Andrews, MD, George Saade, MD, Yoel Sadovsky, MD, Uma M. Reddy, MD, MPH, John Ilekis, Ph
American Journal of Obstetrics & Gynecology
April 2015Volume 212, Issue 4, Pages 487.e1–487.e11
Key words:
phenotype, preterm, racial disparity, spontaneous preterm birth